腸促胰島素在餐后釋放，刺激胰腺的胰島素分泌，葡萄糖的緩慢釋放，延遲胃排空，通過中樞下丘腦抑制食欲。

腸促胰島素效應(yīng)是在腸道存在葡萄糖或營養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，通過腸道來源的肽對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌效應(yīng)的放大。這一腸促胰島素分泌途徑在2型糖尿病患者中減少。腸促胰島素效應(yīng)主要由兩種肽組成：葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣糖肽-1（GLP-1）。

這些藥物的優(yōu)勢包括：很低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和不增加體重。雖然這些研究的隨訪時(shí)間都不長，使用沙格列汀抑制DPP4不增加也不減少缺血性事件的發(fā)生率，但因心衰的住院率有所增加。

    （1）DPP-4抑制劑

    西格列汀是一種一天口服一次的DPP4抑制劑，主要由腎臟清除。在正常個(gè)體，75-80%的藥物以原形從尿中排出。認(rèn)為是通過主動(dòng)分泌和腎小球?yàn)V過而排泄。

相對(duì)于腎功能正常或輕度受損的個(gè)體，中度腎功能不全（CrCl 30-60mL/min），嚴(yán)重腎功能不全但未透析（CrCl<30mL/min）或終末期腎臟?。‥SRD）透析的個(gè)體血漿西格列汀的暴露濃度分別增加2.3倍，3.8倍和4.5倍。與腎功能正常的個(gè)體（12.1h）相比，輕度，中度和重度腎功能不全以及ESRD患者西格列汀的終末半衰期分別增加至16.1h，19.1h，22.5h和28.4h。

維格列汀是一種一天口服兩次的DPP4抑制劑，治療劑量是50mg×2。血漿中主要的循環(huán)成分是藥物原形和一種主要的無生物活性的代謝產(chǎn)物（M20.7）。維格列汀的清除主要通過腎臟排泄藥物原形（23%）和CYP小幅度參與的氰基的水解。沙格列汀是一種一天給藥一次的DPP4抑制劑，治療劑量是5mg。雖然總的半衰期很短，但沙格列汀代謝（主要通過CYP3A4/5）產(chǎn)生的一種活性代謝產(chǎn)物（5羥-沙格列?。┤员３衷?0%的降糖活性。估計(jì)75%給予的劑量通過腎臟途徑清除并在尿中回收。

    當(dāng)出現(xiàn)中度腎功能不全時(shí)，沙格列汀的AUC面積及其活性代謝產(chǎn)物增加1.4倍和2.9倍。當(dāng)出現(xiàn)重度腎功能不全時(shí)（eGFR<30ml/min），沙格列汀的AUC面積及其活性代謝產(chǎn)物增加2.1倍和4.5倍。因此，為了達(dá)到和保持血漿濃度與腎功能正常患者相似，在CKD3-5D期的患者中起始劑量應(yīng)減半為2.5mg/d。由于單次4h的透析會(huì)清除23%的藥物劑量，沙格列汀可在透析后服用。利拉列汀是一種治療劑量5mg/d，一日一次的DPP4抑制劑。半衰期長，藥物代謝產(chǎn)生數(shù)種無活性的代謝產(chǎn)物。大約85%的藥物劑量通過腸肝系統(tǒng)從糞便排泄，而腎臟僅排泄5%的藥物劑量。由于腎臟排泄是治療劑量的利拉列汀一種較少的清除途徑，因此出現(xiàn)腎功能不全時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量。

    （2）腸促胰島素類似物

    艾塞那肽在皮下給藥2h內(nèi)到達(dá)峰濃度，并且經(jīng)歷很少的全身代謝。腎臟是主要負(fù)責(zé)清除艾塞那肽和降解其為小分子無生物活性肽段的器官。腎功能正常者的藥物半衰期是2.5h。中度（GFR 31-60mL/min）和重度腎功能不全（GFR < 30 mL/min）或ESRD患者體內(nèi)的半衰期增加至3.2h和長達(dá)6h，伴隨著AUC面積增加和檢測達(dá)到潛在毒性的血漿水平。艾塞那肽在血液透析患者或GFR<30mL/min的患者中禁用。

利拉魯肽與人類GLP-1具有高度的序列同源性（97%）。與血清白蛋白結(jié)合導(dǎo)致沒有或很少的腎臟排泄。利拉魯肽通過廣泛分布的內(nèi)源性DPP-4酶和NEP酶在體內(nèi)充分代謝。利拉魯肽的裂解部位與報(bào)道的GLP-1到的裂解部位相似，但是其降解卻顯著緩慢許多。

    皮下注射后的半衰期是13h，血漿峰濃度出現(xiàn)在皮下注射后的8-12h。由于缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，利拉魯肽不推薦在GFR<60mL/min的患者中使用。然而，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究證實(shí)當(dāng)肌酐清除率≤15mL/min時(shí)產(chǎn)物的蓄積沒有顯著的效應(yīng)。降低的GFR不改變其代謝或排泄。

 資訊來源：印染助劑  揚(yáng)州晨化新材料股份有限公司